國際學(xué)術(shù)期刊Cell 子刊Cell Reports 近日在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所胡榮貴課題組的最新研究成果，報道了鐵及血紅素代謝通過(guò)調節p53蛋白的穩定性直接調節細胞內 p53 信號通路功能的全新的分子機制。這項工作既有助于闡明機體鐵代謝水平過(guò)高 (又稱(chēng)鐵過(guò)載，iron excess)促進(jìn)多種癌癥發(fā)生發(fā)展的機制，對基于降低機體鐵代謝水平(iron deprivation)的腫瘤個(gè)性化治療也具有重要啟示意義。

　鐵是細胞生存、增殖和代謝必不可少的一種元素。然而，數十年來(lái)的流行病學(xué)和實(shí)驗性研究表明，由于環(huán)境、飲食及遺傳因素等導致的機體鐵代謝水平過(guò)高與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。例如，1/200-1/300的歐美白種人群HFE基因攜帶致病突變，可導致的遺傳性血色病為例，病人的鐵攝入如果得不到有效控制，則表現為機體鐵過(guò)量，罹患肝癌等多種癌癥的風(fēng)險比常人高幾十倍。同時(shí)，腫瘤也可通過(guò)重編程鐵代謝來(lái)獲得生長(cháng)或轉移優(yōu)勢，因此鐵代謝上調被認為是腫瘤的重要特征性標記(hallmarks)之一。多項臨床研究表明，通過(guò)鐵螯合劑或轉鐵蛋白受體的治療性抗體等降低機體的鐵代謝水平，可以顯著(zhù)抑制某些類(lèi)型腫瘤的增殖，但對其他腫瘤卻無(wú)效。目前，以鐵代謝途徑為靶向的腫瘤化學(xué)生物方法選擇性抑制腫瘤的潛在機制尚不清楚，其在腫瘤個(gè)性化治療中的進(jìn)一步應用也受到嚴重局限。

　細胞抑癌因子p53蛋白是細胞內通過(guò)調節細胞周期、DNA損傷修復、腫瘤藥物敏感性及腫瘤代謝等對抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵性的作用。有報道認為，p53蛋白也是細胞響應氧化還原信號的主要調控因子，但迄今研究不夠深入。

　文章共同作者博士生沈佳、盛相鵬和ZeNan Chang等通過(guò)多種實(shí)驗及生物信息學(xué)手段，發(fā)現在鐵過(guò)量時(shí)細胞抑癌因子p53蛋白下調。鐵代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，血紅素 (heme) 能直接與 p53 蛋白相互作用，主要是通過(guò)結合 p53 蛋白上 DNA 結合域內的 CACP基序改變p53蛋白的構象，從而干擾 p53 蛋白與其下游靶基因DNA 形成復合物影響基因的轉錄與表達，并且促進(jìn) p53 蛋白從細胞核內輸出至細胞質(zhì)，最終導致p53 蛋白降解加速。數據表明，鐵螯合劑處理可以顯著(zhù)增加p53蛋白的穩定性并誘導p53依賴(lài)的細胞周期阻滯等。另外，細胞及小鼠成瘤實(shí)驗表明，細胞內正常 p53信號途徑的存在與否決定腫瘤對鐵螯合劑敏感性。這也許可以部分解釋iron deprivation抑制腫瘤效應的選擇性。

　一個(gè)普遍的誤解是血紅素只存在于血紅細胞等少數細胞或組織中的血紅蛋白肌紅蛋白。實(shí)際上，細胞內重要的代謝酶如過(guò)氧化物酶、膜受體、核受體、RNA加工以及氨酰tRNA合成酶等都以血紅素作為重要輔基。通訊作者的早期工作發(fā)現了細胞內蛋白質(zhì)泛素化-蛋白酶體系統中調節血紅素代謝途徑的重要蛋白可以特異性地結合血紅素，其功能也可以被血紅素代謝水平和血紅素介導的氧化還原及氣體信號所調節(Hu et al 2005 Nature; Hu et al 2008 PNAS)。該研究首次揭示了鐵及血紅素代謝通過(guò)調節p53蛋白的穩定性直接調節細胞內 p53 信號通路的功能，不僅對于鐵過(guò)載促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展提供了可能的機制性認識，也可能有助于改進(jìn)和擴大基于iron deprivation的腫瘤個(gè)性化治療。該發(fā)現也為研究p53信號途徑的調控及功能開(kāi)拓了新的視角。與臨床及藥物篩選相關(guān)的研究也正在展開(kāi)中。

　參與該研究的合作單位還包括上海生科院生化與細胞所阮康成實(shí)驗室、胡紅雨實(shí)驗室、黃旲實(shí)驗室、惠利健實(shí)驗室，復旦大學(xué)余龍實(shí)驗室，浙江大學(xué)王福俤實(shí)驗室等。上海生科院生化與細胞所的李林、李黨生研究員，約翰霍普金斯大學(xué)的Bert Vogelstein教授，加州理工學(xué)院的Alex Varshavsky教授和哈佛大學(xué)的袁鈞瑛教授等也提供了非常有益的建議和幫助。該項研究工作得到了中科院、國家科技部、國家自然科學(xué)基金委等經(jīng)費支持。