生活中，什么是垃圾，為人熟知；而在人類(lèi)基因探秘征途中，哪些DNA是垃圾、有沒(méi)有垃圾DNA，科研人員莫衷一是。

“有一點(diǎn)可以肯定，‘垃圾DNA’絕不是垃圾?！蔽錆h科技大學(xué)生物醫學(xué)研究院教授顧潮江說(shuō)，對人類(lèi)基因的研究存在階段性認知和判斷，“知之為知之，不知為不知，是智也?！笨茖W(xué)探索亦如此。長(cháng)期以來(lái)，有關(guān)“垃圾DNA”的研究成果層出不窮，相互之間既有佐證也有背離，逐步解開(kāi)“垃圾DNA”基因奧妙所在。

“垃圾DNA”認知與技俱進(jìn)

“垃圾DNA”名稱(chēng)，從英文“Junk DNA ”直譯而來(lái)，其概念最初由日本遺傳學(xué)家大野乾提出，以描述基因組中不能夠編碼蛋白質(zhì)的DNA序列。

顧潮江介紹，根據早期定義，人類(lèi)基因中負責編碼蛋白的基因數目?jì)H4萬(wàn)個(gè)，只占基因組的2%，其他98%均被列為“垃圾DNA”。

伴隨科研進(jìn)步，“垃圾DNA”現在泛指基因組序列中沒(méi)有編碼功能，既不生成RNA也不產(chǎn)生蛋白質(zhì)的片段，包括多種類(lèi)型的“Non-coding DNA，非編碼DNA”。它們在人類(lèi)基因組中以重復序列形式廣泛存在，結構上分為散在重復序列、串聯(lián)重復序列和片段重復序列，根據重復次數可以分為中度重復序列和高度重復序列。

早在2003年，ENCODE (The Encyclopedia of DNA Elements)計劃啟動(dòng)，吸引全球400多名科學(xué)家參與。該計劃在人類(lèi)基因組計劃描繪出人類(lèi)基因組圖譜基礎上，研究各基因的功能信息，建立生物功能性基因目錄。該計劃研究結果顯示，人類(lèi)基因組中80%的區域具有一定生化功能。

而美國休斯頓大學(xué)生物和生化教授丹·格拉烏爾在最新一期《基因組生物學(xué)與進(jìn)化》雜志發(fā)表論文稱(chēng)，利用全新模型對人類(lèi)基因組中功能性基因進(jìn)行統計，發(fā)現功能性基因占比最多只有25%，其他基因都是所謂的“垃圾DNA”，即無(wú)用甚至有害的DNA。

顧潮江認為，這個(gè)研究不僅“推翻”ENCODE的結論，還將引導科研人員重新聚焦人類(lèi)基因組研究。

認知與技俱進(jìn)，那么“垃圾DNA”到底從何而來(lái)？

已有研究表明部分“垃圾DNA”起源于病毒，并能調節人體免疫系統。研究人員發(fā)現，在這個(gè)過(guò)程中，一類(lèi)被稱(chēng)為“轉座元件”的＂垃圾DNA＂起到重要作用。

轉座元件是那些可在基因組中移動(dòng)的DNA片段，看上去是病毒或細菌等病原體遺留的產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)數百萬(wàn)年進(jìn)化，融入人類(lèi)基因組。

顧潮江介紹，占人類(lèi)基因組10%的串聯(lián)重復序列，主要分布在非編碼區，少數位于編碼區。編碼區中的串聯(lián)重復序列與功能有關(guān)，非編碼區的串聯(lián)重復序列多分布在間隔DNA或內含子，重復單位短的僅2bp，長(cháng)的可達數十堿基對，重復次數少則數次、多則幾百次。重復序列的重復次數不同，是形成DNA長(cháng)度多態(tài)性的基礎。

同時(shí)，也有研究表明“垃圾DNA”因染色體不對稱(chēng)分配優(yōu)先遺傳給后代。2017年，一篇發(fā)表在Science的文獻表明，“垃圾DNA”來(lái)源是由于染色體的不對稱(chēng)分配。該研究顯示，兩條姐妹染色體的著(zhù)絲粒在雌性減數分裂過(guò)程中相互競爭以獲得遺傳，而著(zhù)絲粒重復序列是人類(lèi)基因組中最豐富的非編碼DNA，具有更多重復拷貝和更多動(dòng)粒蛋白的“強”著(zhù)絲粒被優(yōu)先遺傳給后代。

功能識別已現冰山一角

“垃圾DNA”中大量重復DNA序列，能形成特殊的DNA高級結構，并以此調節附近基因的活性。一些控制基因開(kāi)和關(guān)的特殊蛋白(轉錄因子)能特異識別基因附近的非編碼“垃圾DNA”，通過(guò)與它們相互作用參與基因的抑制與激活。

顧潮江說(shuō)，這些“垃圾DNA”可以視為基因的“分子”開(kāi)關(guān)。

近日，美國科學(xué)家分析了11個(gè)人類(lèi)組織中330個(gè)源于A(yíng)lu（高度重復序列）基因組的外顯子，鑒別出許多令人感興趣的表達和功能特性的外顯子，Alu是靈長(cháng)類(lèi)特異性的反轉錄轉座子，通過(guò)它們制造外顯子可能有助于形成靈長(cháng)類(lèi)的獨特特性。

另有證據表明，“垃圾DNA”可通過(guò)合成調節性RNA發(fā)揮功能。它們能被轉錄為小分子RNA，可以控制蛋白質(zhì)表達，如RNA介導的基因沉默過(guò)程稱(chēng)為RNA干擾，還能激活或者抑制基因的表達，協(xié)助非常復雜的細胞分裂、分化等生理現象。

顧潮江介紹，若將這種方法用于醫學(xué)上，可使癌癥基因沉默，意義重大。還有研究表明，“垃圾DNA”有可能改變基因組裝方式。

此前，美國北卡羅來(lái)納大學(xué)研究人員發(fā)現：一些“垃圾DNA”中的小片段遺傳序列告訴基因如何剪接，或提高或抑制剪接過(guò)程，從而改變基因組裝方式。

更為重要的是，“垃圾DNA”從多個(gè)方面影響人類(lèi)生活，涉及免疫系統疾病、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)系統疾病及發(fā)育甚至長(cháng)相等。

德國馬克斯·普朗克研究所、英國牛津大學(xué)等機構科學(xué)家合作發(fā)現，化療之后，骨髓中造血干細胞會(huì )利用“垃圾DNA”轉錄產(chǎn)生RNA分子增強活化，產(chǎn)生新鮮細胞，促進(jìn)血液再生。

研究人員還發(fā)現，隨著(zhù)個(gè)人基因組測序人數迅速增加，解讀它們基因組中的突變、尤其是非編碼區突變時(shí)，最近在“垃圾DNA”區域中找到近百個(gè)乳腺癌與前列腺癌的潛在“導火索”，預示“垃圾DNA”可作為潛在癌癥病源。還有研究人員表示，已在霍奇金淋巴瘤內證明了“垃圾DNA”在何種情況下能夠保持活性，從而加快腫瘤生長(cháng)速度。

與上述觀(guān)點(diǎn)不同的是，巴斯大學(xué)和劍橋大學(xué)的研究人員研究發(fā)現，位于基因間的“垃圾DNA”可以轉錄形成非編碼RNA，而這一過(guò)程可以阻斷細胞癌化。

此外，美國科研人員開(kāi)發(fā)了一種新的生物信息學(xué)方法，用于從測序數據中識別和確定從頭串聯(lián)重復序列突變（簡(jiǎn)稱(chēng)新生TR突變），并對患有ASD（孤獨癥譜系障礙）的先證者和未患病手足中的新生TR突變進(jìn)行全基因組特征分析。發(fā)現在A(yíng)SD先證者中全基因組范圍內均存在大量新生TR突變，在胎兒大腦調節區域更為富集，且預計在進(jìn)化上更具危害性。

撥云見(jiàn)霧更多謎團待解

近日，一篇刊登在國際雜志Neuron上的研究報道稱(chēng)，發(fā)現被認為是“垃圾DNA”的反轉錄轉座子LINE-1在精神分裂癥患者的大腦中水平很高，且可以修飾與精神分裂癥相關(guān)的基因的表達情況，因此，研究人員推測其可能是引發(fā)精神分裂癥發(fā)生的主要原因。

同時(shí)，將這部分“垃圾DNA”置于引發(fā)精神分裂癥的遺傳因子下研究，利用全基因組學(xué)分析，研究人員發(fā)現在精神分裂癥患者中，LINE-1可以插入到與突觸功能相關(guān)的基因中，使其正常功能被破壞，故而認為該“垃圾DNA”或是引發(fā)精神分裂癥的罪魁禍首。

顧潮江介紹，國外研究團隊在發(fā)育分子機制研究中，發(fā)現在發(fā)育期間，來(lái)自“垃圾DNA”轉錄的微RNA(microRNA，miRNA)在這種細胞與胚層分配過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。悉尼雪梨百年研究所的研究人員通過(guò)新一代基因測序技術(shù)和復雜的計算機分析技術(shù)揭示，特定的白細胞如何使用非編碼的DNA來(lái)調節一系列控制形狀和功能的基因的活性。

十分有趣的是，美國勞倫斯伯克利國家實(shí)驗室的研究人員發(fā)現，“垃圾DNA”中有一些序列片段，可以像開(kāi)關(guān)或放大器一樣影響臉部基因的作用。眼睛或大或小、鼻子是否挺拔、頭顱形狀等，可能都與這些被稱(chēng)為“增強子”的序列片段密不可分。

見(jiàn)一葉而知秋，撥云見(jiàn)霧，面對“垃圾DNA”還有哪些疑問(wèn)亟待解答？

顧潮江說(shuō)，隨著(zhù)后基因組時(shí)代到來(lái)，“垃圾DNA”解讀得益于測序技術(shù)的進(jìn)步。第二、三代測序技術(shù)極大地提高測序通量，可以一次性完成從數十萬(wàn)到數百萬(wàn)的DNA分子測序，使得對一個(gè)物種的基因組和轉錄組深度測序變得方便易行，為“垃圾DNA”解讀提供了技術(shù)支撐。

目前，伴隨越來(lái)越多有功能的“垃圾DNA”被認識和鑒定，實(shí)際意義上的“垃圾DNA”將會(huì )越來(lái)越少。

顧潮江認為，今后或應將繼續深度分析大量重復序列（“垃圾DNA”）在以下十個(gè)方向中的功能，即DNA復制的調控，轉錄調節，為遺傳物質(zhì)的程序性重排標記位點(diǎn)，影響染色體的正常折疊和維持，控制染色體與核膜的相互作用，控制RNA加工、編輯和剪接，調制翻譯，調節胚胎發(fā)育期，DNA修復和幫助對抗疾病。

顧潮江說(shuō)，不久前，法國蒙彼利埃大學(xué)克里斯托弗·格魯納、德國吉森大學(xué)克里斯托弗·格里維爾丁等人在《基因組生物學(xué)與進(jìn)化》雜志發(fā)表論文稱(chēng)，“垃圾DNA”的時(shí)代已經(jīng)結束。與此同時(shí)，隨著(zhù)生命科學(xué)不斷發(fā)展，人們也逐漸意識到“垃圾DNA”不再垃圾。

“隨著(zhù)技術(shù)更新和研究深入，‘垃圾DNA’中會(huì )產(chǎn)生越來(lái)越多的功能序列?！鳖櫝苯瓐远ǖ谋硎?。