2021年10月20日，美國紐約大學(xué)發(fā)布了一條震驚全球的新聞，世界首例豬腎臟移植手術(shù)在紐約大學(xué)醫學(xué)院朗格醫療中心完成。
據悉，這是自1992年以來(lái)異種移植臨床被緊急叫停后近30年以來(lái)，首例在人體中進(jìn)行的異種移植研究。當年，美國匹斯堡大學(xué)進(jìn)行了兩例狒狒肝臟移植，患者分別活了70天和26天，另外有一名洛杉磯女性嘗試了豬肝臟移植，但術(shù)后34小時(shí)就死亡了。
雖然紐約大學(xué)朗格尼醫學(xué)中心移植外科Montgomery教授團隊宣布手術(shù)成功，移植后豬腎臟沒(méi)有出現排斥反應，且正常工作了54個(gè)小時(shí)，但是，這項具有重大意義的手術(shù)相關(guān)研究數據并未發(fā)表在同行評審雜志上，人們對此了解依據有限。
近日，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校Heersink醫學(xué)院移植外科教授Jayme Locke博士帶領(lǐng)的研究團隊同樣完成了一例豬腎臟移植術(shù)，將經(jīng)過(guò)基因編輯的豬腎臟移植到了一例57歲腦死亡男性體內，并發(fā)布了首個(gè)經(jīng)過(guò)同行評審的豬腎臟移植論文，公布了異種腎臟移植的更多細節。
眾所周知，對于許多終末期疾病，例如腎臟衰竭、心臟衰竭等等，器官移植是最有效的解決方案，可以顯著(zhù)延長(cháng)患者的生存。以終末期腎病為例，患者若接受透析治療，每年有5%-15%的風(fēng)險死亡，8年生存率在35%左右，而接受腎臟移植可以有效治愈疾病，患者10年存活率接近70%。
然而，僅在美國，就有80萬(wàn)人患有腎衰竭，超過(guò)9萬(wàn)人急需腎臟移植，但是每年僅有2.5萬(wàn)例患者得到了合適的腎源完成了手術(shù)，剩下大部分患者最終因病情惡化而去世。由于許多動(dòng)物跟人體的器官具有一定的相似性，且動(dòng)物來(lái)源器官非常容易獲得，因此，長(cháng)期以來(lái)許多專(zhuān)家試圖通過(guò)異種器官移植來(lái)解決器官短缺的難題，但這一過(guò)程并不順利。
1963年-1964年期間，杜蘭大學(xué)外科醫生曾嘗試將黑猩猩的腎臟移植到13例終末期腎病患者體內。由于當時(shí)腎透析技術(shù)還不成熟，這些患者必死無(wú)疑。然而，即使黑猩猩與人類(lèi)之間有著(zhù)密切的聯(lián)系，但那些接受腎臟移植的人幾乎都在數周內死亡。
但人們并沒(méi)有放棄異種器官移植的夢(mèng)想，畢竟1954年，同卵雙胞胎之間的腎臟移植讓患者的壽命延長(cháng)了8年，這一“誘惑”讓眾多外科醫生無(wú)法拒絕。到了 1980 年，人們發(fā)現豬可能是異種移植更好地來(lái)源，因為豬的壽命有30年，其器官在尺寸上更接近人類(lèi)且容易獲得。不過(guò)，異種移植引發(fā)的一系列免疫排斥問(wèn)題一直無(wú)法解決。時(shí)間來(lái)到了 2000 年代，許多研究人員開(kāi)始努力通過(guò)基因編輯技術(shù)來(lái)減少異種抑制排斥的發(fā)生。
Revivcor是一家專(zhuān)門(mén)提供轉基因豬的生物公司，該公司旗下名為Ukidney的豬被專(zhuān)門(mén)用作異種腎臟移植供體來(lái)源。該供體豬共有10個(gè)基因發(fā)生了變化，其中豬體內的GGTA1、β4GalNT2和CMAH三個(gè)基因會(huì )引發(fā)急性排斥反應，因而被敲除。同樣地，豬激素生長(cháng)受體基因也被敲除，防止腎臟在受體體內生長(cháng)。此外，還有CD55、CD46、TBM、EPCR、HO1 和 CD47等6個(gè)基因被敲入到供體豬體內。其中，CD55、CD46可以抑制補體免疫，降低抗體攻擊外來(lái)生物的能力；TBM、EPCR 可以調節凝血功能，防止移植物中微血管血栓的形成；而HO1和CD47是免疫調節基因，可以減少異種移植物中的炎癥。
基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，讓人類(lèi)離異種器官移植更近了一步。
雖然基因編輯豬的出現讓人們看到了異種器官移植的希望，但是還必須通過(guò)嚴格的臨床試驗來(lái)填補異種器官移植的風(fēng)險和知識的空白。例如，豬的腎臟能否耐受成人體內的工作環(huán)境？要知道，非靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物以及豬的動(dòng)脈血壓相比成年人明顯降低，因此移植到人體后相當于長(cháng)期在高血壓的狀態(tài)下工作。同樣地，異種腎臟移植后再灌注時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)穩定性數據也非常重要，這能夠反應異種移植物中的炎癥介質(zhì)清除是否會(huì )引發(fā)心血管衰竭。此外，手術(shù)過(guò)程是否會(huì )出現危機生命的并發(fā)癥也需要仔細探究。
為此，研究人員首先從無(wú)菌養殖的潔凈供體豬內取出腎臟，然后按照人類(lèi)腎臟供體的儲存、運輸和加工方式進(jìn)行處理以供植入。隨后，在手術(shù)前，研究人員對腦死亡受體和供體動(dòng)物之間進(jìn)行了交叉配型兼容性測試，以確定轉基因豬腎臟及預期受體之間能能夠良好的匹配。雖然，腎臟移植時(shí)人與人之間的交叉配型已經(jīng)成熟，但是豬與人的組織匹配測試是研究小組單獨開(kāi)發(fā)的，并在這次試驗中得到了驗證。最后，研究人員家那個(gè)供體豬的腎臟放置在人類(lèi)受體腎臟解剖位置，將其與腎動(dòng)脈、腎靜脈以及其他附件連接起來(lái)，并給腦死亡患者使用標準的免疫抑制療法。
移植結束后，腎臟重新煥發(fā)出鮮艷的粉紅色，并在23分鐘后開(kāi)始生成尿液，試驗一共進(jìn)行了3天，腎臟始終保持存活直到 77 小時(shí)后試驗結束。不過(guò)，在試驗過(guò)程中研究人員發(fā)現，只有一個(gè)腎臟正常產(chǎn)生尿液，另外一個(gè)腎臟并沒(méi)有尿液產(chǎn)生。同時(shí)，產(chǎn)生尿液的腎臟也沒(méi)有執行正常的腎臟功能，幫助清除血液肌酐。目前，研究人員尚不清楚為何兩個(gè)腎臟之間尿量存在差異，也不清楚為何正常產(chǎn)生尿液的腎臟無(wú)法清除肌酐。此外，病理專(zhuān)家在對腎臟進(jìn)行活檢監測的過(guò)程中發(fā)現，移植后的腎臟中有眾多不明原因的微小血栓形成，研究團隊也正在進(jìn)行對此進(jìn)行調查。
這些研究細節的公布意味著(zhù)，異種移植并不像大眾所期待的那樣已經(jīng)可以應用于臨床，實(shí)際上它依舊充滿(mǎn)了許多未知。未來(lái)，還需要更多的臨床研究來(lái)解決異種移植所引發(fā)的一系列問(wèn)題，從而真正造福人類(lèi)。
據Jayme Locke博士表示，“利用腦死亡模型進(jìn)行臨床試驗依舊存在很多局限，例如無(wú)法測量腎臟的基本功能。下一步，將進(jìn)行I期臨床試驗，將豬的腎臟真正移植到活人體內，在更有利于腎臟恢復的環(huán)境下，檢查異種腎臟移植的可行性?！?/p>
